Le scénario du jeu se concentre sur la relation entre Nathan Drake et Victor « Sully » Sullivan. Drake doit vivre avec la tromperie d’un proche (notons que Drake’s Deception signifie « L’illusion de Drake » ; cette hypothèse de tromperie peut être fausse à cause du titre). L’action se déroule en Arabie, dans le désert de Rub al-Khali3 (Empty Quarter). La quête principale de Nathan Drake doit être d’atteindre Iram, l’Atlantide des sables (plus communément appelé cité des piliers). L’histoire débute dans la ville de Londres. Durant le jeu, on assiste à un retour en arrière et on voit comment Drake et Sullivan se sont rencontrés en Colombie. Les deux personnages feront un détour par laFrance dans un château en ruine,